Nature 激活癌細胞死亡的“開關”-CD95受體(Fas)

2023年10月13號，來自加州大學戴維斯分校綜合癌癥中心的一個研究小組合作在雜志《Cell Death and Differentiation》上發表了標題為“Characterizing the regulatory Fas (CD95) epitope critical for agonist antibody targeting and CAR-T bystander function in ovarian cancer 。”的研究成果，已經確定了CD95受體上一個關鍵的表位（一個可以激活較大蛋白質的蛋白質部分），它可以導致細胞死亡。這種觸發程序性細胞死亡的新能力可能為改善癌癥治療打開大門。

CD95受體，也稱為Fas，被稱為死亡受體。這些蛋白質受體位于細胞膜上。當被激活時，它們會釋放一個信號，導致細胞自我毀滅。調節Fas也可能將嵌合抗原受體（CAR) t細胞治療的益處擴展到卵巢癌等實體腫瘤。

CD95受體的關鍵表位發現：改進癌癥治療的新希望

CD95受體，也被稱為Fas，是一種死亡受體，位于細胞膜上。當CD95受體被激活時，它會釋放出導致細胞自毀的信號，從而觸發細胞程序性死亡。研究人員在CD95受體上找到了細胞毒性Fas信號以及CAR-T抗腫瘤功能的最關鍵表位。這一發現為癌癥治療提供了新的治療途徑。特別是在遺傳異質性腫瘤中，Fas信號被證明是CAR-T成功的基礎。遺傳異質性腫瘤混合了不同類型的細胞，對治療的反應可能不同。因此，激活Fas可能會摧毀癌細胞，并提高CAR-T的療效，這是一種潛在的對抗腫瘤的雙重打擊方法。

“我們已經發現了細胞毒性Fas信號最關鍵的表位，以及CAR -t細胞旁觀者抗腫瘤功能，一直以來針對這種受體的努力都沒有成功。但現在已經確定了這個表位，可能會有一條治療途徑來靶向腫瘤中的Fas。

抗原陽性腫瘤細胞（藍色，左）是CAR - T細胞（淺紅色）的直接靶標，因為它們具有高親和力的抗體－抗原接觸。

抗原陰性的腫瘤細胞（淺金色，右）被FAS介導的“旁觀者”殺傷殺死。預計高FAS表達的癌癥患者對免疫療法的反應明顯更好。

尋找更好的癌癥治療方法

癌癥通常通過手術、化療和放療來治療。這些治療最初可能有效，但在某些情況下，治療抵抗性癌癥經常復發。免疫療法，如基于CAR - t細胞的免疫療法和免疫檢查點受體分子激活抗體，已經顯示出打破這種循環的巨大希望。但它們只能幫助極少數患者，尤其是卵巢癌、三陰性乳腺癌、肺癌和胰腺癌等實體腫瘤患者。

T細胞是一種免疫細胞。CAR - T細胞療法包括通過將患者的T細胞移植到特定的腫瘤靶向抗體上來攻擊腫瘤。這些經過改造的T細胞在白血病和其他血癌中顯示出療效，但在對抗實體瘤方面卻屢屢失敗。原因是腫瘤微環境善于阻止T細胞和其他免疫細胞。這些通常被稱為冷腫瘤，因為免疫細胞根本無法穿透微環境來提供治療效果，如果免疫受體和T細胞不能接近腫瘤細胞，那么我們設計的免疫受體活化抗體和T細胞再好也沒用。因此需要創造空間，讓T細胞可以滲透。

死亡受體的作用正如其名字所暗示的那樣——當它們成為目標時，它們會觸發腫瘤細胞的程序性死亡。它們提供了一種潛在的解決方案，可以同時殺死腫瘤細胞，并為更有效的免疫療法和CAR - t細胞療法鋪平道路。

開發提高死亡受體活性的藥物可能是對抗腫瘤的重要武器。然而，盡管制藥公司針對死亡受體-5取得了一些成功，但還沒有Fas激動劑進入臨床試驗。這些發現可能會改變這一點。

正確的目標

雖然Fas在調節免疫細胞中起著至關重要的作用，但Tushir-Singh和他的同事們知道，如果他們找到正確的表位，他們可能能夠選擇性地靶向癌細胞。在確定了這種特異性表位之后，他和其他研究人員現在可以設計出一種新的抗體，選擇性地結合并激活Fas，從而潛在地特異性地破壞腫瘤細胞。

動物模型和人類臨床試驗的其他研究表明，Fas信號是CAR - T成功的基礎，特別是在遺傳異質性的腫瘤中?；虍愘|性腫瘤是由不同細胞類型混合而成，對治療的反應也不同。

Fas激動劑可以產生CAR-T旁觀者效應，這種療法可以摧毀缺乏靶向腫瘤抗體所要攻擊的分子的癌細胞。換句話說，激活Fas可能會破壞癌細胞并提高CAR - T的功效，這是對抗腫瘤的潛在組合拳。

事實上，該研究表明，具有Fas受體表位突變版本的腫瘤對CAR - T完全沒有反應。這一發現可能會導致新的測試，以確定哪些患者將從CAR - t細胞免疫療法中獲益最多。

“在考慮給病人進行CAR - T治療之前，我們應該了解病人的Fas狀態——尤其是發現的表位周圍的突變，”Tushir-Singh說?！斑@是CAR - T療法旁觀者治療效果的決定性標志。但最重要的是，這為開發激活Fas、選擇性殺死腫瘤細胞的抗體奠定了基礎，并有可能支持CAR - t細胞治療實體瘤?！?/p>

文章來源：

文章標題：Characterizing the regulatory Fas (CD95) epitope critical for agonist antibody targeting and CAR-T bystander function in ovarian cancer，Cell Death and Differentiation，https://www.nature.com/articles/s41418-023-01229-7